基因转录起始是生命活动中高度调控的关键步骤，其效率与精确性对细胞存活和应激反应至关重要。在结核分枝杆菌中，转录起始过程中存在一个发生在RNA长度约6-7个核苷酸阶段的暂停（initiation paused），但其分子结构基础及调控机制长期缺乏直接证据。
近日，同济大学医学院、附属上海市第四人民医院、上海市麻醉与脑功能调控重点实验室郑礼涛/许可团队在《自然·通讯》（Nature Communications）上发表题为“Structural Basis of Pausing During Transcription Initiation in Mycobacterium tuberculosis”的研究论文，首次以高分辨率结构方式捕获并解析了结核分枝杆菌RNA聚合酶在转录起始阶段的暂停中间态。
研究发现，当新生RNA从6个核苷酸延伸至7个核苷酸时，其5′端与σ因子σ3.2区域发生空间位阻冲突，诱导RNA聚合酶发生整体“swivel”构象变化并伴随上游DNA解旋，形成被称为“scrunched”的转录泡结构。这一构象重排导致活性中心处于半转位状态，从而稳定形成一个功能性的起始暂停中间体。该中间体同时连接后续延伸与流产转录两条途径，构成转录起始阶段的重要调控检查点，对于决定RNA聚合酶能否顺利进入稳定延伸状态具有核心作用。这一发现从结构层面确立了早期转录过程中“起始暂停”这一调控节点的分子基础。
此外，研究系统阐明了转录调控因子CarD在该阶段的作用机制。结构与生化结果表明，CarD通过稳定转录泡结构，降低暂停中间体的寿命，促进RNA聚合酶向延伸态转变，从而调控暂停与流产转录之间的平衡。这一发现为理解CarD在结核分枝杆菌存活与致病性中的关键功能提供了直接结构基础。
该工作整合冷冻电镜结构、生化转录实验与最新文献证据，建立了“6–7 nt转录起始暂停”为一类保守、可分支的功能中间态的新模型，为深入理解细菌转录起始的能量学与动力学调控提供了重要框架，也为以转录起始为靶点的抗结核药物研发提供了潜在结构依据。
同济大学医学院、附属上海市第四人民医院助理教授郑礼涛与许可教授为论文共同通讯作者。郑礼涛助理教授为论文独立第一作者。该研究得到国家蛋白质中心（上海）的支持和帮助。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-69104-w
