结直肠癌在我国的发病率与死亡率均在所有癌症中居前列，特别是直肠癌近年来呈年轻化趋势。尽管免疫检查点抑制剂在微卫星不稳定型（MSI-H/dMMR）直肠癌中效果显著，但对占多数的微卫星稳定型（MSS）患者疗效有限。目前，新辅助放化疗仍是MSS型直肠癌的标准治疗方案，但患者反应差异显著，其机制尚不明确。

近日，同济大学生命科学与技术学院史偈君团队，联合附属同济医院普外科李新星团队，在国际期刊《前沿科学》（Advanced Science）上发表了题为“T Cell Exhaustion and Dendritic Cell-Mediated Tertiary Lymphoid Structures（TLSs）Modulation Affect Response to Neoadjuvant Chemoradiotherapy in Microsatellite Stable Rectal Cancer”的研究论文。通过多组学与单细胞测序技术，系统揭示了MSS型局部晚期直肠癌患者肿瘤微环境中早期耗竭T细胞（early-Tex）与三级淋巴结构（TLS）在调控新辅助放化疗疗效中的关键作用，为MSS型直肠癌的治疗提供了新思路。

该研究通过对15例接受新辅助放化疗的患者进行单细胞RNA测序、全外显子测序和转录组测序，发现响应者与非响应者之间的基因突变谱无显著差异，而肿瘤微环境的免疫特征与治疗响应密切相关；鉴定出一类具有增殖能力和效应功能的早期耗竭T细胞亚群（early-Tex），与疗效高度关联，其高表达转录因子NR1D2，并在响应者中显著富集，该细胞亚群与经典前体耗竭T细胞（Tpex）在分子表型和功能上均有差异；响应者肿瘤组织中TLS数量更多、更成熟、更活跃，TLS的形成与Tfh细胞、B细胞和高内皮静脉（HEV）密切相关，并在空间转录组数据中得到验证；LAMP3+DCs通过表达IRF8等转录因子，增强其免疫抑制功能，并通过PD-1/PD-L1、TIGIT等共抑制分子通路促进T细胞耗竭，从而抑制TLS的形成，影响治疗效果。

同济大学史偈君研究员，附属同济医院李新星副主任医师、黄琦主任医师为论文共同通讯作者；同济大学王淼、余乐毅，附属同济医院徐楷、印小毛为论文共同第一作者；附属同济医院胡志前主任医师等为研究提供了有力支持。该研究工作得到国家自然科学基金、上海市科委等项目的支持。 

论文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202514332